Cântarea Sfinte Dumnezeule este unul dintre cele mai vechi imnuri creştine şi se pare că este primul care a pătruns în Liturghia catehumenilor (mai apoi adăugându-se imnul Unule Născut... şi troparele de la Fericiri), care în primele cinci secole se rezu­ma la intonarea unor psalmi, la citirea mai multor texte din Vechiul şi din Noul Testament, la Evanghelie şi la predică. Apariţia cântării Sfinte Dumnezeule (sau a Trisaghionului – Cântarea de trei ori Sfânt) este legată de o minune petrecută în timpul patriarhului Proclu din Constantinopol (434-446) şi al împăratului Teodosie al II-lea. Ca urmare a unui cutremur care a zguduit capitala Imperiului Roman de Răsărit, poporul a ieşit în procesiune pe câmp, în frunte cu patriarhul şi cu împăratul, iar în timpul rugăciunii obşteşti un copil din mulţime a fost răpit până la al treilea cer, ca Sfântul Apostol Pavel, şi a auzit intonându-se de către îngeri cântarea Sfinte Dumnezeule, în vreme ce popo­rul cel credincios se ruga pe pământ, spunând cu lacrimi: „Doamne, miluieşte-ne!” Revenind în mijlocul poporului, copilul a mărturisit cele auzite, iar mulţimea, dim­preună cu patriarhul şi împăratul, au cântat imnul aşa cum îl spusese copilul, iar cutre­murul a încetat².

Descoperirea acestei cântări vine într-un context istoric deosebit, şi anume acela al frământărilor create în Biserică de erezia monofizită a lui Dioscor al Alexandriei, care mărturisea că în persoana Mântuitorului Hristos firea omenească a fost absorbi­tă de firea dumnezeiască. Biruinţa Bisericii asupra acestei erezii a fost încununată prin Sinodul al IV-lea Ecumenic de la Calcedon (451), la sfârşitul căruia ortodocşii l-au condamnat pe Dioscor şi au intonat această cântare. Intonarea cântării Sfinte Dumnezeule la sfârşitul sinodului era mărturisirea vie a credinţei în Persoanele Sfintei Treimi şi a consubstanţialităţii lor³ în faţa monofiziţilor, care adaptaseră acest imn, transformându-l în: „Sfinte Dumnezeule, Sfinte Tare, Sfinte fără de moarte, Cel ce Te-ai răstignit pentru noi, miluieşte-ne pre noi”⁴, făcând în mod greşit părtaşă la suferinţa şi moartea pe cruce firea cea dumnezeiască a Mântuitorului Hristos.

Pe de altă parte, sunt şi indicii care ar atesta o vechime mai mare a cântării Sfinte Dumnezeule: ea este întrebuinţată în toate bisericile vechi orientale (atât cele calcedoniene, cât şi cele necalcedoniene), iar din biografia Sfântului Vasile cel Mare, atribui­tă lui Amfilohiu de Iconiu (+ 394), reiese că această cântare era deja cunoscută în tim­pul sfântului, în Biserica din Capadocia⁵.

De asemenea, liturgiştii şi filologii consideră că imnul Sfinte Dumnezeule are o bază biblică. Unii vorbesc despre textele Is. 6, 3 („Sfânt, Sfânt, Sfânt Domnul Savaot, plin e cerul şi pământul de slava Ta...”), Ps. 41, 2 („Însetat-a sufletul meu după Dumnezeu Cel tare, Cel viu”) şi Ps. 50, 1 („Miluieşte-mă, Dumnezeule...”)⁶, iar alţii spun că şi-ar avea obârşia în imnul angelic din Ap. 4, 8 („Sfânt, Sfânt, Sfânt este Domnul Dumne­zeu, Atotţiitorul, Cel ce era şi Cel ce este şi Cel ce vine”)⁷.